Il Tumore

Indice
FAMILIARITA' ED EREDITARIETA'
SINDROMI NEOPLASTICHE EREDITARIE
POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE (FAP)
POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE ATTENUATA (A-FAP)
LA SINDROME DI PEUTZ-JEGHERS
LA POLIPOSI GIOVANILE
IL CANCRO COLO-RETTALE EREDITARIO NON POLIPOSICO (HNPCC O SINDROME DI LYNCH)
SINDROME DI MUIR-TORRE
SINDROME DI TURCOT
POLIMORFISMO I1307K DEL GENE APC DEGLI ASHKENAZI
FAMILIARITA' E RISCHIO DI CANCRO
LA CONSULENZA GENETICA

Familiarità ed ereditarietà

Alcune definizioni per comprendere il problema

Le malattie ereditarie sono condizioni causate da modificazioni del patrimonio genetico di un individuo che si trasmettono dai genitori ai figli.
Il patrimonio genetico è contenuto nel nucleo di ogni cellula dell'organismo sotto forma di filamento di DNA, molecola formata da un lungo filamento a doppia elica, sul quale sono "scritte", in codice, tutte le informazioni necessarie per lo sviluppo ed il funzionamento dell'organismo.
All'interno delle cellule il filamento di DNA è avvolto e organizzato in strutture denominate cromosomi, visibili al microscopio; l'individuo normale possiede 23 coppie di cromosomi, di cui una identifica il sesso dell'individuo (XX per la femmina, XY per il maschio).

L'esame cromosomico, disponibile da più di 50 anni, consente di rilevare il numero e la struttura dei singoli cromosomi, ma non consente di vedere i singoli geni che sono di dimensioni molto piccole. Per studiare i geni sono necessarie altre tecniche.
Nei cromosomi infatti sono contenuti circa 30.000 geni, in doppia copia (una di origine paterna e una di origine materna). Ogni gene è paragonabile ad una "frase" che dà uno specifico comando alla cellula; il codice con cui i geni sono scritti è noto da tempo e molti geni possono attualmente essere studiati con particolari tecniche di biologia molecolare.
Molte malattie genetiche sono date da mutazioni di un singolo gene (malattie monogeniche), cioè da modificazioni della sequenza del DNA, e sono quindi trasmesse come caratteri monogenici (mendeliani).
Per mutazione di un gene si intende un danno del DNA che comporta un'anomalia nella costruzione della proteina che quel gene codifica. Talora una mutazione non ha alcun effetto sulla proteina codificata e non c'è una corrispettiva malattia. Talora invece la mutazione provoca la codifica di una proteina anomala che tuttavia riesce comunque a svolgere la sua funzione, in questo caso possono esserci forme di malattia poco evidenti. In altri casi ancora la mutazione impedisce del tutto la codifica della proteina che non svolge quindi la sua funzione. In questo caso si manifesta la malattia in forma ben evidente.
Le modalità di trasmissione mendeliana sono tre:

• autosomica dominante (cioè chi porta il gene "anomalo" in singola copia manifesta la malattia).
• autosomica recessiva (chi porta il gene "anomalo"in singola copia è portatore sano, mentre chi lo porta in doppia copia manifesta la malattia).
• legata al cromosoma X (il gene anomalo è sul cromosoma X, per cui le femmine, che hanno due cromosomi X sono portatrici sane, mentre i maschi, che hanno un unico cromosoma X e che hanno un altro cromosoma, chiamato Y responsabile della mascolinità, possono manifestare la malattia).

La maggior parte dei geni di predisposizione a tumore finora identificati si comportano come carattere autosomico dominante.
Lo studio dell'albero genealogico (o pedigree) rende possibile in molti casi distinguere tra queste diverse possibilità individuando il modello di trasmissione di una malattia ereditaria. Per albero genealogico si intende il diagramma della storia della famiglia che indica i vari membri, la loro parentela con il probando ed il loro stato relativamente ad un determinato carattere ereditario.

Quale è l'incidenza del carcinoma colorettale eredo-familiare?

Il carcinoma colorettale nella maggior parte dei casi (75-80%) non è associato ad alcuna familiarità, in questo caso si parla di carcinoma "sporadico".
Nel 15-20% dei casi circa è familiare (nella stessa famiglia, uno o più parenti sono affetti dallo stesso tipo di tumore).
Nel 3-5% dei casi il carcinoma è ereditario, ossia la predisposizione al cancro è trasmessa geneticamente dai genitori ai figli (vedi figura).

I parenti di una persona affetta da cancro colorettale hanno un rischio maggiore rispetto alla popolazione generale di sviluppare il cancro. Il rischio è tanto maggiore quanto maggiore è il numero dei familiari affetti da cancro colorettale e quanto è diretto il rapporto di parentela con i familiari affetti.
Il rischio aumenta ancora di più se il familiare o i familiari colpiti da cancro colorettale si sono ammalati in giovane età: prima dei 50 anni). La probabilità di sviluppare un carcinoma del grosso intestino è maggiore, rispetto alla popolazione generale, anche nell'individuo con familiari portatori di polipi (adenomi) del colon-retto.

Sindromi neoplastiche ereditarie

Numerose sono le sindromi neoplastiche colorettali ereditarie:

• Sindromi con polipi:
  • la poliposi adenomatosa familiare (FAP)
  • la FAP attenuata (A-FAP)
  • la sindrome di Peutz-Jeghers
  • la poliposi giovanile

• Sindromi senza polipi:
  • il cancro colo-rettale ereditario non poliposico (HNPCC o sindrome di Lynch)
  • Sindrome di Muir-Torre
  • Sindrome di Turcot
  • Polimorfismo I1307K del gene APC degli Ashkenazi

   

POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE (FAP)

Che cosa è?

E' una condizione in cui la tendenza a sviluppare un numero elevato di polipi (adenomi) è ereditata. Si tratta di una malattia genetica che interessa tutto il tratto gastrointestinale. Altri nomi che la identificano sono: poliposi ereditaria del colon-retto, poliposi familiare, sindrome di Gardner. Le persone affette da questa malattia sviluppano centinaia o anche migliaia di polipi adenomatosi in tutto il colon ad un'età molto giovane, generalmente durante l'adolescenza. L'organo più spsso colpito è il colon, ma possono essere sede di polipi anche il tenue e lo stomaco.

Che tipo di polipi si riscontrano in questa sindrome?

Sia a livello colorettale, che nel restante tratto digerente, si tratta di adenomi, cioè neoplasie benigne, che possono andare incontro a trasformazione maligna. Nella FAP si tratta più frequentemente di adenomi tubulari.

Come si trasmette?

La trasmissione ereditaria è di tipo autosomica dominante. Il gene coivolto nella malattia è il gene APC, sito sul cromosoma 5.

Quale è la sua frequenza?

1 caso ogni 8-10000 nati. I carcinomi insorti su FAP rappresentano circa l'1% di tutti i carcinomi colorettali.

Come si presenta?

La FAP è caratterizzata dalla presenza di centinaia o migliaia di polipi diffusi in tutto il colon. Tipicamente i polipi si sviluppano in senso distale-prossimale, interessano cioè prima il retto-sigma e successivamente le altre sezioni del colon, verso il cieco. Si tratta di una condizione precancerosa che, se non trattata, porta allo sviluppo di carcinoma del colon-retto praticamente nella totalità di casi generalmente entro i 43 anni.
Nel 50% dei soggetti affetti i polipi sono già presenti all'età di 15 anni e nel 95% dei casi sono presenti all'età di 35 anni.
Altri aspetti caratteristici di questa sindrome possono essere la presenza in distretti extracolici (in organi diversi dal colon) di:

• polipi in altri tratti del canale alimentare in particolare stomaco e duodeno.
• macchie retiniche (ipertrofia congenita dell'epitelio pigmentato della retina, presenti nel 58-88% dei pazienti con FAP). Esse sono caratteristiche macchie pigmentate della retina visibili ad una visita oculistica e di natura benigna.
• cisti epidermoidi, in particolare sul cuoio capelluto, presenti in 2/3 dei casi.
• anomalie dentarie (denti soprannumerari o mancata eruzione dentaria).
• osteomi (tumori ossei benigni) della mandibola (oltre il 90% dei pazienti).
• tumori desmoidi: tumori fibrosi che si localizzano a livello delle cicatrici chirurgiche, nella parete addominale, nell'addome. Sono più frequenti nel sesso femminile e non danno metastasi anche se tendono ad infiltrare localmente i tessuti circostanti e possono diventare voluminosi. Sono presenti nel 5-10% dei casi.
• tumori del fegato in età pediatrica (epatoblastoma).

La presenza di polipi del colon e di manifestazioni extracoliche quali quelle appena descritte configura la cosiddetta sindrome di Gardner, che è una variante della FAP.

C'è il rischio di altri tumori?

Sì, una caratteristica di questa sindrome è che, nei soggetti affetti, oltre al carcinoma colorettale vi è una predisposizione per altri tipi di carcinomi specialmente quelli del pancreas, del duodeno, della tiroide, del fegato (in età pediatrica) e i desmoidi di cui si è detto prima.

Quali sono i sintomi della FAP?

Non ci sono sintomi specifici della FAP e la malattia può decorrere per molto tempo senza dare segno di sè. I più frequenti sintomi sono: perdita di sangue rosso vivo dall'ano (rettorragia), diarrea o costipazione che perdurano senza una spiegazione, dolenzie o gonfiore addominali, debolezza persistente e perdita di peso senza variazione della dieta o dell'attività fisica.
E' importante sottolineare che in soggetti a rischio, appartenenti cioè ad una famiglia FAP, la diagnosi non deve attendere la manifestazione dei sintomi, ma lo studio genetico e le indagini per la sorveglianza dei soggetti a rischio devono cominciare a partire dai 10-12 anni di età.

Qual'è il danno genetico responsabile della FAP?

La FAP deriva da una mutazione a carico del gene APC, identificato nel 1991, che si trova nel cromosoma 5. Nel 30% dei casi la mutazione che si trova non è ereditata, ma è avvenuta per la prima volta nel soggetto affetto (si parla allora di mutazione de novo). In circa l'80% dei pazienti con FAP si trova la mutazione responsabile della malattia. Ne deriva che un test genetico negativo non esclude la diagnosi.

Quale test genetico viene utilizzato attualmente?

La ricerca di mutazione in questo gene mediante un test genetico che viene detto PTT (Protein Truncation Test), fa ormai parte della routine clinica nei pazienti in cui si sospetta questa sindrome.
Il test genetico si esegue su un semplice prelievo di sangue effettuato su un soggetto affetto da FAP (probando). Se la mutazione viene riscontrata nel probando, può essere ricercata nei suoi parenti, sempre effettuando un semplice prelievo ematico.

Come si arriva alla diagnosi e come viene valutato il rischio?

La diagnosi di questa sindrome è clinica e si basa sulla presenza di oltre 100 polipi nel colon-retto.
Le persone affette da FAP hanno il 50% di probabilità di trasmettere la malattia a ciascuno dei propri figli e il rischio di trasmissione alla prole permane anche in coloro a cui è stato asportato il colon.
Coloro che non ereditano la malattia non possono trasmetterla ai loro figli.
Circa 1/3 delle persone affette da FAP non ha genitori affetti da malattia. Un individuo che è il primo affetto di una famiglia (mutazione de novo), ha una nuova mutazione spontanea e può trasmetterla ai figli.
Il test genetico nel soggetto affetto può portare a due situazioni:

1. la mutazione viene riscontrata. In questo caso la stessa mutazione viene ricercata negli altri componenti della famiglia, potendo così distinguere soggetti sani (che non hanno ereditato la mutazione) e soggetti affetti da FAP (che hanno ereditato la stessa mutazione). Per i bambini il test genetico può essere eseguito verso i 10-12 anni, età in cui dovrebbe iniziare la sorveglianza clinica.
2. non si trova la mutazione. In questo caso non è possibile effettuare una diagnosi pre-clinica nei familiari mediante test genetico e tutti familiari di I° grado devono essere sorvegliati clinicamente per evidenziare la comparsa dei polipi.

Quando iniziare lo screening genetico?

Nei figli dei soggetti affetti il test genetico può essere fatto verso i 10 -12 anni, se la mutazione è stata riscontrata nel genitore.

Cos'è la sorveglianza?

Per sorveglianza si intende lo svolgimento di alcune indagini in soggetti a rischio di sviluppare una determinata patologia, per effettuare una diagnosi precoce.

Sorveglianza di soggetti a rischio
(mutazione riscontrata nella famiglia)

A) Sorveglianza in soggetti a rischio perchè portatori della mutazione nel gene APC.
Se un soggetto di una famiglia FAP è stato sottoposto a test genetico e la mutazione nel gene APC è stata riscontrata, sono soggetti a rischio tutti i familiari che hanno ereditato la stessa mutazione.
A tutti i soggetti che hanno ereditato la mutazione si propone la seguente sorveglianza:

• ecografia epatica: dosaggio nel sangue dell' alfa-fetoproteina e visita clinica dal 1° al 7° anno di vita per la diagnosi precoce del tumore epatico.
  
• rettosigmoidoscopia: a partire da 10-12 anni, ogni anno e colonscopia ogni 2-3 anni.
  Se i polipi del colon-retto compaiono prima dei 18 anni, essi vanno sorvegliati endoscopicamente ogni anno, fino alla maggiore età, quando deve essere programmato l'intervento chirurgico.
  Se i polipi compaiono dopo i diciotto anni, una volta che sono stati diagnosticati, deve essere programmato l'intervento chirurgico.
  
• Esofagogastroduodenoscopia (EGDS) a partire da 12 anni: le scadenze dei controlli successivi vanno programmati in relazione al numero dei polipi riscontrati, alle dimensioni, alla sede, ed alla presenza di displasia.

Altre manifestazioni neoplastiche di FAP vanno sorvegliate se presenti nella famiglia, sapendo che l'accuratezza diagnostica delle indagini standard (ecografia, TC, RM, Rx tenue selettivo) per la diagnosi precoce del carcinoma epatico, pancreatico e del piccolo intestino, non è nota.

B) Sorveglianza in soggetti considerati a rischio perchè il test genetico effettuato su un soggetto affetto, non ha riscontrato la mutazione.
Se un soggetto di una famiglia FAP è stato sottoposto a test genetico e la mutazione nel gene APC non è stata riscontrata, non è possibile distinguere su base genetica familiari sani e malati. Per prudenza tutti familiari di I° grado devono essere considerati a rischio e sottoposti a:

• ecografia epatica: dosaggio alfa-fetoproteina e visita clinica dal 1° al 7° anno di vita per la diagnosi precoce del tumore epatico.
  
• rettosigmoidoscopia:a partire da 10-12 anni, fino a 35 anni, ogni anno e colonscopia ogni 2-3 anni.
  Da 35 a 50 anni: rettosigmoidoscopia ogni 3 anni; dopo i 50 anni: rettosigmoidoscopia ogni 3-5 anni.
  
• EGDS: a partire da 12 anni: le scadenze dei controlli successivi vanno programmati in relazione al numero dei polipi riscontrati, alle dimensioni, alla sede, ed alla presenza di displasia.
  
• Altre manifestazioni neoplastiche di FAP vanno sorvegliate se presenti nella famiglia, sapendo che l'accuratezza diagnostica delle indagini standard (ecografia, TC, RM, Rx tenue selettivo) per la diagnosi precoce del carcinoma epatico, pancreatico e del piccolo intestino, non è nota.

Sorveglianza di soggetti non a rischio
(mutazione riscontrata nella famiglia ma non nel soggetto esaminato)

Se un soggetto di una famiglia FAP è stato sottoposto a test genetico e la mutazione già nota nella famiglia del gene APC non gli viene riscontrata, esso va considerato non a rischio (non ha ereditato la malattia). Per prudenza però si consiglia comunque di effettuare almeno una rettosigmoiscopia fra 25 e 30 anni.

E' necessario l'intervento sul colon?

In assenza di intervento il 100% dei soggetti affetti sviluppa un carcinoma del colon-retto. L'intervento chirurgico sul colon-retto è quindi un atto necessario può essere programmato con due finalità:

Terapeutica: quando viene condotto in un soggetto con poliposi che ha già sviluppato un carcinoma.
Profilattica: quando viene condotto su un soggetto che ha sviluppato i polipi del colon ma non c'è ancora una diagnosi di carcinoma. Questa è ovviamente la situazione migliore per il paziente. Ogni volta che un soggetto con FAP viene operato prima che abbia sviluppato una neoplasia maligna è un successo del programma di prevenzione.

Quando operare il grosso intestino?

Nell'adulto l'intervento è indicato alla diagnosi, cioè nel momento in cui viene diagnosticata la poliposi del colon-retto.
Nei soggetti giovani con diagnosi nota dall'adolescenza, che vengono seguiti con endoscopie periodiche dai 10-12 anni di età, il periodo migliore in cui operare il colon è 18-20 anni, in quanto il rischio di carcinoma prima di questa età è inferiore all'1%.

A quale intervento sottoporsi?

Vi sono fondamentalmente due opzioni chirurgiche in questa sindrome:

1) colectomia con ileo-rettoanastomosi

Questo intervento consiste nel rimuovere tutto il colon lasciando in sede il retto ed unendo (anastomizzando) l'ileo con il retto stesso.
I vantaggi di questo intervento sono:

• minor incidenza di complicanze chirurgiche per cui l'intervento viene condotto in un unico tempo senza necessità di confezionare una stomia di protezione.
  
• miglior continenza e miglior funzione intestinale, globalmente intesa.
  
• minor incidenza di disfunzione genito-urinaria: questo è un aspetto molto importante considerando che spesso l'intervento viene condotto in soggetti giovani che non hanno ancora avuto figli.

Il principale svantaggio di questo intervento è che, lasciando il retto in sede, il rischio di carcinoma insorto sui polipi rettali residui è significativo (32% a 20 anni dal primo intervento) e quindi i pazienti devono essere seguiti con rettoscopie periodiche, la cui scadenza dipende dal numero e dalle dimensioni dei polipi rettali. Spesso i polipi di maggiori dimensioni o con displasia moderata o severa, devono essere rimossi con polipectomie endoscopiche o con polipectomie chirurgiche per via transanale. In alcuni casi, quando insorge un carcinoma su polipo rettale o quando i polipi sul retto residuo non sono controllabili con sicurezza endoscopicamente, è necessario resecare chirurgicamente il retto, costruendo una ileo-ano anastomosi o una ileostomia definitiva.

2) coloproctectomia totale con ileo (pouch)-ano anastomosi

Questo interevento consiste nel rimuovere tutto il colon ed il retto totalmente o quasi totalmente. Nei casi in cui un breve tratto di retto è lasciato in sede, la mucosa che lo ricopre può essere rimossa (mucosectomia), allo scopo di ridurre al massimo la possibilità di insorgenza di polipi e di carcinoma del grosso intestino. La continuità digestiva viene ripristinata con una anastomosi ileo-rettale bassissima o con una anastomosi ileo-anale. Viene solitamente costruito un serbatoio ileale (reservoir o pouch) tramite cui viene effettuata l'anastomosi con l'ano: ciò per migliorare la funzione defecatoria nei soggetti in cui il retto è stato rimosso. Questa anastomosi ileo-rettale bassissima o ileo-anale viene protetta con una stomia temporanea, che deve essere chiusa qualche mese dopo l'intervento principale con un altro interevento chirurgico: per cui la terapia chirurgica in questi casi si completa in due tempi.
Il principale vantaggio di questo intervento sta nella rimozione totale o quasi totale della mucosa del grosso intestino, limitando al massimo la possibilià d'insorgenza di polipi e di carcinoma rettale. In realtà una piccola porzione di mucosa del grosso intestino può rimanere vicino all'anastomosi e quindi anche questi pazienti devono essre controllati endoscopicamente (ano-rettoscopia), seppure a scadenze più larghe rispetto ai pazienti che hanno mantenuto il retto in sede.
Gli svantaggi di questo intervento sono:

• maggior incidenza di complicanze chirurgiche per cui è la regola costruire una stomia di protezione temporanea, che dovrà essre chiusa con un secondo intervento chirurgico.
  
• maggior incidenza di complicanze genito-urinarie.
  
• peggior continenza e peggior funzione defecatoria globalmente intesa.

C'è un'alternativa all'intervento chirurgico sul colon?

Attualmente nessun trattamento diverso da quello chirurgico si è dimostrato efficace nel prevenire il carcinoma del grosso intestino nei pazienti affetti da FAP.

Cosa è la chemioprevenzione?

Con questo termine si intende la somministrazione di farmaci con lo scopo di ridurre l'incidenza di una manifestazione morbosa in soggetti a rischio.
Per quanto riguarda la FAP, la chemioprevenzione è stata studiata per ridurre il numero e/o le dimensioni dei polipi del tratto digerente, quando già presenti o per ritardare l'insorgenza dei polipi in soggetti che hanno ereditato la mutazione. I farmaci finora utilizzati appartengono alla categoria dei FANS (farmaci antiinfiammatori non steroidei) ed il farmaco più noto, con questa indicazione, è il sulindac. Più recentemente altri FANS sono stati impiegati con questa indicazione, dimostrando che durante la somministrazione è possibile ridurre il numero dei polipi sia del colon-retto che di stomaco e duodeno. Non è stata ancora dimostrata una riduzione del carcinoma con questa terapia.

Sono necessari controlli dopo l'intervento?

Sì, soprattutto se si è stati sottoposti a colectomia subtotale per i motivi appena detti sopra. Dopo colectomia subtotale, una rettoscopia semestrale o annuale ha il compito di rimuovere i polipi residui nel moncone rettale ed eventualmente fare una diagnosi precoce di cancro del retto.
Dopo proctocolectomia tuttavia c'èla possibilità che si formino dei polipi nell'ileo, pertanto anche in questo caso è consigliabile eseguire un esame endoscopico dell'ileo (ileoscopia) ogni 3-5 anni.

Stile di vita

Un soggetto affetto da FAP può e deve avere una vita del tutto normale.
A meno che non si siano verificati danni neurologici permanenti al plesso ipogastrico o ai nervi erigendi (per i maschi) durante l'intervento chirurgico, né la malattia, né l'intervento chirurgico, né l'eventuale presenza di una stomia, dovrebbero incidere sulla qualità di vita di un soggetto con FAP. A questo riguardo, paziente e partner dovrebbero colloquiare con il chirurgo prima dell'intervento. Una coppia in cui uno dei partner è affetto da FAP, dovrebbe effettuare una consulenza genetica prima di programmare una gravidanza, in modo da poter essere coscienti delle problematiche determinate dall'essere portatore di una malattia autosomica dominante.

POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE ATTENUATA (A-FAP)

La poliposi familiare attenuata è una variante della FAP classica, ed è per molti aspetti una sindrome meno conosciuta della forma classica.

Come si presenta?

La differenza fondamentale rispetto alla FAP è che il numero dei polipi del colon-retto è inferiore a 100.
I polipi del colon possono essere anche alcune decine e spesso si localizzano preferibilmente nel colon prossimale (cieco, colon destro o trasverso), piuttosto che al retto-sigma.
L'età d'insorgenza dei polipi e del carcinoma è più tardiva rispetto alla FAP classica. Le manifestazioni extracoliche presenti nella FAP possono essere presenti anche nella A-FAP.
La mutazione genetica che determina la malattia riguarda lo stesso gene della FAP ossia il APC.
La possibilità di un soggetto affetto da A-FAP di sviluppare una neoplasia colorettale maligna non è ben nota, probabilmente è più bassa del 100%.

Come si arriva alla diagnosi?

Dato il ridotto numero di polipi presenti in questa sindrome, nella A-FAP il quadro clinico non è evidente come quello della FAP classica. La diagnosi viene indirizzata dalla presenza di familiarità per poliposi o per carcinoma colorettale e dal numero dei polipi.

Test genetico

Il test genetico e l'utilizzo dello stesso per la diagnosi pre-clinica nei parenti di un affetto sono gli stessi della FAP.
Tuttavia, mentre nella FAP classica la diagnosi è essenzialmente clinica (presenza di centinaia di polipi colorettali), nella forma attenuata la ricerca di una mutazione nel gene APC, se riscontrata, è di grande ausilio per distinguerla dalla poliposi colica sporadica e dalla HNPCC.
Inoltre per poterla differenziare dalla HNPCC, è opportuno anche effettuare un test dell'instabilità dei microsatelliti (test che è positivo nella HNPCC).

Sorveglianza

Una volta effettuata la diagnosi, la sorveglianza dei soggetti affetti e dei soggetti a rischio avviene con le stesse scadenze della FAP, ma data la distribuzione dei polipi preferenzialmente al colon prossimale, è necessario effettuare periodicamente una colonscopia (la rettosigmoidoscopia non è sufficiente).

Terapia

Il numero di polpi ridotto (decine) fa si che in molti casi la poliposi colica possa essere per lungo tempo controllabile endoscopicamente con sicurezza. L'età d'insorgenza dei polipi e del carcinoma è più tardiva rispetto alla FAP classica. Ciò che importa è che la chirurgia profilattica sul colon non è da proporre necessariamente ai 18-20 anni, ma solo quando la poliposi non è controllabile con sicurezza endoscopicamente.
Dal punto di vista dell'intervento chirurgico, se il retto è risparmiato dalla poliposi, come spesso succede nella A-FAP, l'intervento chirurgico di scelta è la colectomia totale con ileo-retto anastomosi.
La terapia delle altre eventuali manifestazioni della A-FAP, dipende dalla sede e dalla gravità delle stesse.

LA POLIPOSI GIOVANILE

E' una sindrome in cui i polipi non sono adenomatosi (come nella FAP) ma sono di tipo amartomatoso. Essi non originano dalle cellule delle ghiandole del colon (colonociti) ma dal tessuto che si trova alla base di queste cellule.
Un amartoma è un polipo benigno, il termine giovanile deriva dal fatto che sono relativamente comuni nei bambini.
Sono di aspetto rosso chiaro, possono sanguinare o, se localizzati nel retto, possono a volte prolassare dall'ano.
Possono presentarsi come polipo singolo o in numero superiore a 5 e allora si parla di Poliposi Giovanile.
La poliposi giovanile può essere o non essere familiare ed è associata a mutazioni in due geni: SMAD4 (nel 25% dei casi) che si trova nel cromosoma 18 e PTEN nel cromosoma 10.
Il test per la mutazione di questo gene viene eseguito in laboratori specializzati e non è un test di routine. Esso può essere offerto ai componenti delle famiglie affette da Poliposi Giovanile.
I polipi nella Poliposi Giovanile possono localizzarsi a livello del tenue, del colon retto e dello stomaco, ma in genere solo quelli del colon danno sintomi: sanguinamento, diarrea, crampi addominali e anemia.
In questi casi è consigliato l'intervento chirurgico; si ricorre generalmente agli stessi interventi previsti per i pazienti affetti da FAP: colectomia con ileo-rettoanastomosi e coloproctectomia totale con ileo (pouch)-ano anastomosi. C'è un piccolo ma significativo rischio di sviluppare il cancro nei pazienti con Poliposi Giovanile; ciò è dovuto principalmente alla possibilità che i polipi si trasformino in tessuto adenomatoso. E' utile pertanto il ricorso all'intervento chirurgico se il numero di polipi fosse troppo elevato per la sorveglianza e la cura endoscopica.
Lo screening del paziente con poliposi giovanile prevede:

• EGDS e colonscopia ogni anno, con la rimozione di eventuali polipi gastrici o colici.
  
• Se non si evidenziano polipi, gli accertamenti possono essere effettuati ogni 2-3 anni.
  
• Nei parenti a rischio, senza informazioni genetiche, lo screening dovrebbe iniziare entro i 20 anni. I test genetici sono poco utilizzati dal momento che sono ancora in fase sperimentale.

IL CANCRO COLORETTALE EREDITARIO INSORTO NON SU POLIPOSI
(HNPCC O SINDROME DI LYNCH)

La sindrome di Lynch o HNPCC (dall'anglosassone Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer) è una condizione per cui geneticamente vi è in un individuo la tendenza a sviluppare carcinomi colorettali ed altre neoplasie. Questa tendenza viene trasmessa come un carattere autosomico dominante.
Il termine carcinoma non-poliposico, serve a distinguere questa sindrome neoplastica ereditaria dalla poliposi familiare, ma non significa che non possano essere presenti, in numero ridotto, polipi del colon.
La penetranza (cioè la correlazione fra mutazione genetica e malattia clinicamente manifesta) non è del 100% come è invece nella FAP. Il 70-80% dei soggetti affetti da sindrome di Lynch, svilupperà una neoplasia maligna entro i 65 anni d'età.

Come si presenta?

In questa sindrome manca una manifestazione clinica patognomonica, come invece avviene nella FAP (centinaia di polipi).
Alcune caratteristiche cliniche ed istologiche sono più frequenti nei carcinomi colorettali associati all'HNPCC piuttosto che nei tumori sporadici.

Caratteristiche cliniche dei carcinomi colorettali in sindrome di Lynch:

• Età media d'insorgenza molto più precoce rispetto alle forme sporadiche: circa 44 anni.
  
• Frequente localizzazione al colon prossimale (cieco, colon destro, colon trasverso): 60-70% dei casi.
  
• Alta percentuale di carcinomi del colon sincroni e metacroni (la possibilità di un secondo tumore colorettale dopo resezione segmentaria è del 50% a 15 anni dal primo intervento).
  
• Frequente associazione nello stesso soggetto con altre neoplasie: specialmente utero, ovaio, stomaco, urotelio, piccolo intestino, dotti biliari.
  
• A parità di stadio, la prognosi dei carcinomi colici associati a sindrome di Lynch sembra migliore della prognosi dei tumori sporadici.

Caratteristiche istologiche dei carcinomi colorettali in sindrome di Lynch:

• maggior incidenza di neoplasie mucinose, indifferenziate, signed ring cells
  
• frequente infiltrato infiammatorio intra-peritumorale
  
• una rapida progressione da adenoma a carcinoma.

Come si trasmette?

La trasmissione ereditaria è di tipo autosomica dominante.

Quale è la sua frequenza?

I tumori maligni del colon-retto insorti in soggetti con HNPCC rappresentano circa il 3-5% di tutti i carcinomi colorettali.

C'è il rischio di altri tumori?

Nei soggetti con uno di questi geni mutati il rischio di sviluppare:

a) un carcinoma del colon-retto è del 70-82% dei casi entro i 70 anni, mentre nella popolazione normale questo rischio è del 2%.
b) un carcinoma dell'endometrio è del 42-60% dei casi entro i 70 anni, mentre nella popolazione normale questo rischio è dell'1,5% dei casi.

Altri tumori che hanno una maggior frequenza nei soggetti affetti da HNPCC sono: il carcinoma dell'ovaio (rischio aumentato di 3,5 volte rispetto alla popolazione generale), dello stomaco (rischio aumentato di 4,1 volte), dell'intestino tenue (rischio aumentato di 25 volte), del rene (rischio aumentato di 3,2 volte) e dell'uretere (rischio aumentato di 22 volte).

Qual è il danno genetico responsabile della HNPCC?

A differenza della FAP i geni coinvolti in questa sindrome sono attualmente 6 (MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2, MSH3) e appartengono alla famiglia dei cosiddetti mismatch repair genes (geni del riparo). Quando questi geni sono alterati le mutazioni che si accumulano in altri geni nel corso della replicazione del DNA portano allo sviluppo del cancro. Le mutazioni in questo tipo di geni possono essere sospettate quando, nel tumore, si riscontra un fenomeno noto come "instabilità dei microsatelliti" (micro satellite instability = MSI). I microsatelliti sono brevi sequenze di DNA (mononucleotidi od oligonucleotidi) ripetute nel genoma umano, spesso in aree non codificanti. L'incapacità di riparare correttamente gli errori di duplicazione del DNA, dovuta alla mutazione di uno dei geni implicati nella sindrome di Lynch, fa sì che vi sia una diversità fra I microsatelliti del tessuto sano di un individuo ed I microsatelliti del tumore insorto nello stesso soggetto. I microsatelliti da analizzare per il carcinoma colorettale sono stati definiti a livello internazionale (pannello di Bethesda). Se due o più di cinque microsatelliti del pannello di Bethesda sono instabili, si definisce una alta instabilità. Nei carcinomi insorti in soggetti affetti da HNPCC, questo fenomeno è riscontrabile in oltre il 90% dei casi, mentre nelle forme sporadiche è presente solo nel 15% dei casi.

Gene MLH1 cromosoma 3

Gene MSH2 cromosoma 2

Quale test genetico viene utilizzato attualmente?

Poiché la ricerca di mutazioni nei geni è una metodica lunga, costosa e laboriosa, generalmente il test mutazionale viene ristretto ai geni che sono maggiormente coinvolti. Nel caso della HNPCC i due geni più comunemente coinvolti sono MSH2 ed MLH1.
In questa sindrome tuttavia si utilizza un pre-test, meno laborioso e costoso, che viene eseguito con lo scopo di selezionare i casi in cui eseguire il test mutazionale per MSH2 ed MLH1. Il test in questione è quello della instabilità dei microsatelliti (MSI). Il motivo di ciò risiede nel fatto che virtualmente tutti i carcinomi HNPCC mostrano il fenomeno della MSI. Pertanto, solo quando il tumore è MSI si procede all'analisi mutazionale definitiva.

Come si arriva alla diagnosi e come viene valutato il rischio?

La diagnosi viene formulata sulla base della storia personale, familiare e sulle caratteristiche cliniche. Per definire un soggetto affetto da HNPCC devono essere soddisfatti tutti i seguenti criteri detti di Amsterdam II (dalla città dove vennero definiti):

• Tre o più parenti con carcinoma HNPCC-correlato (colon, endometrio, intestino tenue, uretere e pelvi renale) istologicamente documentato.
  
• Almeno uno degli affetti deve essere parente stretto degli altri due (parente stretto = madre, padre, figlio, sorella, fratello).
  
• Deve essere escluso che si tratti di FAP.
  
• Devono essere coinvolte almeno due generazioni successive.
  
• Almeno uno dei casi deve essere insorto in un soggetto di età inferiore a 50 anni.

I criteri di Amsterdam I sono i medesimi di Amsterdam II, ma solo il carcinoma del colon-retto è utile per la diagnosi.
In un soggetto con sindrome di Lynch diagnosticata in base ai suddetti criteri, il test genetico su MLH1 e MSH2 riscontrerà una mutazione nel 50-80% dei casi (la probabilità di riscontrare la mutazione è più bassa se la diagnosi è stata effettuata con I criteri di Amsterdam II).
La diffusione delle indagini genetiche ha fatto sì che venga effettuata la diagnosi di HNPCC anche in quelle famiglie che non soddisfano tutti i criteri di Amsterdam, ma in cui è stata riscontrata una mutazione patogena in uno dei geni del riparo.
Il test genetico nel soggetto affetto può portare a due situazioni:

1. La mutazione viene riscontrata. In questo caso la stessa mutazione viene ricercata negli altri componenti della famiglia, potendo così distinguere soggetti sani che non hanno ereditato la mutazione e soggetti affetti da HNPCC che hanno ereditato la stessa mutazione.
   Il test genetico può essere proposto dopo l'adolescenza ma prima dei 20 anni quando dovrebbe iniziare nei soggetti a rischio la sorveglianza clinica.
   
2. Non si trova la mutazione. In questo caso non è possibile effettuare una diagnosi pre-clinica nei familiari mediante test genetico e tutti familiari di I° grado del probando devono essere sorvegliati clinicamente, come se fossero portatori della mutazione.

Il test genetico richiede solo un prelievo di sangue.

Quando iniziare lo screening genetico?

Nei figli dei soggetti affetti il test genetico può essere offerto dopo l'adolescenza, se la mutazione è stata riscontrata nel genitore.

Sorveglianza

Per sorveglianza si intende lo svolgimento di alcune indagini in soggetti a rischio di sviluppare una determinata patologia, per effettuare una diagnosi precoce.
I soggetti a rischio in caso di sindrome di Lynch sono:

1. I portatori della mutazione in uno dei geni del riparo.
   
2. I parenti di I° grado di un soggetto affetto in cui la mutazione non è stata riscontrata e quindi non è possibile distingure su base genetica I familiari sani dai malati.

Quando iniziare lo sorveglianza? E con che scadenza?

Il rischio di sviluppare una neoplasia è molto basso prima dei 20-25 anni.
La neoplasia più frequente in questa sindrome è il carcinoma del colon. La localizzazione del tumore colico è generalmente prossimale. L'incidenza di tumori sincroni e metacroni è elevata. La progressione da adenomi (anche di piccole dimensioni) a carcinoma può essere anche molto rapida (mesi). La seconda neoplasia per incidenza in questa sindrome è il carcinoma dell'endometrio (in alcune casistiche è il primo tumore nelle donne di famiglie HNPCC).
Benché non vi sia pieno accordo a livello internazionale, si può proporre la seguente sorveglianza:

• colonscopia annuale;
  
• visita ginecologica, ecografia transvaginale e/o biopsia endometriale, PAP test e dosaggio Ca125 annuali.

La sorveglianza per altre neoplasie HNPCC correlate viene proposta solo se esse si sono verificate nella famiglia.
Mentre vi sono studi controllati che evidenziano un vantaggio in termini di diagnosi precoci e di aumento di sopravvivenza in soggetti affetti da HNPCC sottoposti a colonscopie periodiche, non vi sono altrettante evidenze riguardo allo screening della patologia ginecologica o degli altri carcinomi HNPCC correlati.

E' necessario l'intervento?

La penetranza di questa sindrome non è nel 100%. La colonscopia si è dimostrata efficace come metodica per ottenere una diagnosi precoce e per effettuare polipectomie di adenomi che potrebbero trasformarsi rapidamente.
La colectomia profilattica non è raccomandata in soggetti che possono seguire i programmi di sorveglianza.
L'intervento è necessario una volta che viene diagnosticato il carcinoma.

A quale intervento sottoporsi?

La possibilità di un tumore colico metacrono dopo chirurgia resettiva segmentaria è del 50% a 15 anni dal primo intervento. La localizzazione del carcinoma al retto è rara.
Una volta che un carcinoma colico è stato riscontrato in un soggetto con sindrome di Lynch, vi è consenso nell'esecuzione di una colectomia subtotale con ileo-retto anastomosi. In questo tipo di intervento raramente è necessario eseguire una stomia di protezione. Il retto residuo potrà essere controllato con sicurezza in rettoscopia e saranno limitate le complicanze sulla funzione genito-urinaria e sulla continenza.
Si può discutere con una donna in età peri-postmenopausale affetta da sindrome di Lynch che sviluppi una neoplasia colica, l'opportunità di una istero-annessiectomia profilattica.

C'è un'alternativa all'intervento chirurgico?

Dato che l'intervento sul colon viene programmato alla diagnosi di carcinoma, non c'è alternativa alla chirurgia. Un paziente può decidere per una resezione segmentaria, pittosto che per una colectomia subtotale, informato del rischio che questa decisione comporta.

Sono necessari controlli dopo l'intervento?

Se il retto non viene resecato, è necessario controllarlo annualmente con una rettoscopia.

Stile di vita

Un soggetto affetto da HNPCC può e deve avere una vita del tutto normale.
A meno che non si siano verificati danni neurologici permanenti al plesso ipogastrico o ad i nervi erigendi (per i maschi) durante l'intervento chirurgico, né la malattia, né l'intervento chirurgico, né l'eventuale presenza di una stomia dovrebbero incidere sulla attività sessuale e sulla qualità di vita di un soggetto con HNPCC. A questo proposito, paziente e partner dovrebbero colloquiare con il chirurgo prima dell'intervento. Una coppia in cui uno dei partner è affetto da HNPCC, dovrebbe effettuare una consulenza genetica prima di programmare una gravidanza, in modo da poter essere coscienti delle problematiche determinate dall'essere portatore di una malattia autosomica dominante.

Familiarità e rischio di cancro

Nella tabella successiva è riportato il rischio di sviluppare il carcinoma colorettale in rapporto al grado di parentela con le persone affette.

La familiarità per carcinoma colico non è un concetto altrettanto chiaro come l'ereditarietà. Per familiarità intendiamo un rischio aumentato di sviluppare il tumore al colon-retto dato dalla presenza di altri familiari affetti della stessa malattia, senza però che vi siano i caratteri di una trasmissione mendeliana. La familiarità è una predisposizione genetica, verosimilmente poligenica, a sviluppare il tumore, su cui devono agire componenti ambientali perché il carcinoma si sviluppi.
In generale, tanto più diretta è la parentela con un familiare affetto, più giovane è la sua età alla diagnosi e maggiore è il numero di parenti affetti, tanto più elevato è il rischio per familiarità.

Sorveglianza nei soggetti a rischio per familiarità

Cos'è la consulenza genetica oncologica?

E' un complesso processo attraverso il quale i pazienti, e/o i familiari di un paziente a rischio di un tumore che  potrebbe essere ereditario, sono informati su tutte le caratteristiche di quella patologia.

Per chi è indicata?

La consulenza genetica viene offerta ad una persona e alla sua famiglia che sono, o ritengono di essere, a rischio di tumore, per la presenza di una predisposizione di tipo ereditario.

Scopo della consulenza genetica

Scopi della consulenza genetica sono:

• valutare il rischio genetico individuale di tumore, sulla base delle informazioni cliniche e della storia familiare;
  
• proporre, quando i dati disponibili lo rendano indicato, l'esecuzione dei test genetici attualmente possibili, che permettono l'individuazione di mutazioni geniche che predispongono all'insorgenza di tumore, fornendo all'individuo tutte le informazioni sulle caratteristiche dei test genetici proposti;
  
• aiutare l'individuo a comprendere le basi scientifiche su cui si basano il calcolo del rischio e le misure di sorveglianza proposte, e ad integrare nel modo migliore possibile queste informazioni nell'anamnesi familiare e personale della famiglia e nelle scelte individuali.

Come si svolge?

In pratica, la consulenza genetica si svolge in più colloqui, nel primo dei quali vengono raccolte tutte le informazioni (storia familiare e personale, cartelle cliniche, accertamenti eseguiti dalle persone affette) necessarie a definire il sospetto diagnostico di "tumore ereditario".
Se indicato viene proposta l'esecuzione del test genetico, che viene eseguito su un prelievo di sangue, su esplicito consenso dell'interessato.
Viene generalmente effettuato almeno un secondo colloquio, quando sono disponibili i risultati dei test eseguiti, per consegnare i risultati stessi e spiegarne le implicazioni cliniche, genetiche e riproduttive e per stabilire con il soggetto interessato il percorso successivo (programma di accertamenti clinici e bioumorali di controllo, eventuale aggiornamento della consulenza genetica in epoca preconcezionale e/o prenatale). Tale colloquio viene pertanto preferibilmente effettuato in presenza di una equipe multidisciplinare (medico genetista, chirurgo, psicologo).

Cos'è un test genetico?

Un test genetico è un'analisi di biologia molecolare condotta sul DNA di specifici geni volta all'identificazione di una o più mutazioni di geni responsabili di una malattia genetica o che predispongono ad ammalare di una determinata malattia. Rispetto ad altri esami di laboratorio, i test genetici presentano alcune peculiarità, in quanto i risultati coinvolgono l'identità biologica e personale non solo del singolo, ma anche della sua famiglia e dei suoi discendenti. Attualmente sono disponibili test per l'analisi di numerosi geni malattia; non è ancora peraltro possibile l'analisi di tutto il genoma, per cui i test genetici vengono proposti ad individui in cui in base alla storia familiare, al quadro clinico e agli esami eseguiti sia stata diagnosticata o ipotizzata una specifica malattia genetica, per cui l'indagine possa essere mirata ad uno o più specifici geni.
Vi sono:

• test genetici diagnostici che consentono di confermare il sospetto clinico di una certa malattia.
  
• test pre-clinici che permettono di individuare la mutazione di geni presenti in persone che non hanno ancora sviluppato, ma svilupperanno negli anni successivi, i segni clinici della malattia.
  
• test predittivi o di suscettibilità he individuano mutazioni di geni che comportano un aumento del rischio, ma non la certezza di sviluppare una data malattia consentendo in alcuni casi l'adozione di misure atte ad evitare l'insorgenza della malattia stessa.
  

In relazione ai tumori del colon-retto, attualmente sono disponibili test genetici per due forme di tumore ereditario, FAP (gene APC) e HNPCC (geni MSH2 e MLH1). L'analisi viene effettuata inizialmente su un soggetto affetto e, se viene identificata la mutazione responsabile, può essere successivamente estesa ai familiari a rischio per raggiungere una diagnosi pre-clinica, prima cioè che compaiano i segni clinici.

Quali risultati mi devo aspettare da un test genetico?

Il test genetico può risultare positivo o negativo. Un risultato positivo significa che è stata identificata una mutazione in uno dei geni associati a tumore del colon-retto; ciò significa che questo individuo ha una elevata probabilità di sviluppare tale tumore e quindi dovrà affidarsi ad un centro specializzato dove sottoporsi a controlli clinici e strumentali più frequenti ed accurati, per assicurare una diagnosi nei tempi più precoci possibili. Significa inoltre che questo individuo ha una probabilità del 50% di trasmettere il gene anomalo alla sua prole.
Un risultato negativo significa che non è stata identificata la mutazione; se l'individuo a cui è stato effettuato il test è un soggetto con diagnosi clinica certa o sospetta di HNPCC o FAP, la negatività è verosimilmente da imputare ai limiti diagnostici dei test utilizzati.
Se il test è negativo in un familiare a rischio di un soggetto in cui è già stata identificata una specifica mutazione, vuol dire che la mutazione stessa non è stata ereditata e che quindi per quella persona il rischio di ammalare di tumore è pari a quello della popolazione generale.

Limiti dei test genetici

I test genetici attualmente disponibili non hanno ancora una sensibilità del 100% (cioè non tutte le mutazioni vengono identificate); inoltre sono disponibili test per l'analisi solo di alcuni dei geni associati a predisposizione a tumore. In particolare, nel caso dell'HNPCC, le analisi sono effettuate sui geni responsabili di circa il 70% dei casi di tumore colorettale familiare. Pertanto se un individuo affetto risulta negativo a questi test, potrebbe avere una mutazione su un altro gene, attualmente ancora non analizzato.
Solo per alcune condizioni (tra le quali la FAP), è possibile fare una correlazione genotipo/fenotipo, cioè in base alla mutazione identificata è possibile a grandi linee fare una previsione sulla gravità della malattia.

Quali conseguenze derivano dall'esito del test genetico?

Quando in un individuo affetto viene identificata la mutazione genica correlata alla malattia, questa può essere ricercata negli individui a rischio della stessa famiglia (parenti di primo o secondo grado) che non hanno ancora manifestato segni clinici; ciò consente di approntare per loro un adeguato programma di controlli nel caso risultino positivi al test, o di tranquillizzarli in caso di negatività.

Non vi sono delle linee-guida standardizzate per la sorveglianza di soggetti a rischio per familiarità. E' proponibile uno schema di sorveglianza come segue:

• Colonscopia completa dieci anni prima dell'età in cui è stata effettuata la diagnosi di carcinoma colorettale nel più giovane della famiglia.
  
• Se il primo esame è normale, i successivi controlli possono essere effettuati dopo 3-5 anni, a seconda della storia familiare.